Обращение вспять фиброза печени
(источник: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2702953/)

 1, ✉ , 1
PMCID: PMC2702953 PMID: 19568569

Вступление

Фиброз печени — это процесс рубцевания, связанный с повышенным и измененным отложением внеклеточного матрикса в печени. Он вызывается различными стимулами, и если фиброз продолжается без противодействия, он прогрессирует до цирроза, что представляет собой значительную проблему для здоровья во всем мире. На клеточном и молекулярном уровне этот прогрессирующий процесс характеризуется клеточной активацией звездчатых клеток печени и аберрантной активностью трансформирующего фактора роста-β с его нижестоящими клеточными медиаторами. Биопсия печени была эталонным тестом для оценки фиброза печени, но из-за ее ограничений были разработаны неинвазивные маркеры фиброза печени. Фиброз печени или цирроз считались необратимыми в прошлом, но прогресс исследований молекулярного патогенеза фиброза печени показал, что восстановление клеток печени возможно. В настоящее время не существует приемлемых терапевтических стратегий, кроме удаления фиброгенного стимула, для лечения этого потенциально разрушительного заболевания.

Ключевые слова: Антифибротик, цирроз, фиброгенез, фиброз печени

Фиброз печени, или рубцевание, возникает как попытка ограничить повреждение тканей в ответ на хроническое повреждение печени, независимо от этиологии. Он характеризуется избыточным отложением белков внеклеточного матрикса (ВКМ), особенно коллагена альфа-1 [  ], и связан с серьезными изменениями в количестве и составе ВКМ. Фиброз печени инициируется каскадом событий, приводящих к повреждению гепатоцитов, привлечению воспалительных клеток в поврежденную печень и активации клеток, продуцирующих коллаген. Звездчатые клетки печени (ЗКП) являются основным источником коллагена типа 1. [  ] Фиброгенная реакция представляет собой сложный процесс, в котором значимыми являются накопление белков ВКМ, сокращение тканей и изменение кровотока. Прогрессирующее рубцевание в ответ на сохраняющееся повреждение печени в конечном итоге приводит к циррозу, который является одной из основных причин смерти во всем мире и серьезным бременем для мирового здравоохранения. В прошлом фиброз печени считался необратимым процессом, однако недавние достижения и понимание клеточных процессов печени и молекулярной биологии привели к накоплению клинических и экспериментальных доказательств восстановления клеток печени с возможным ремоделированием рубцовой ткани.[  ]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФИБРОЗА И ЦИРРОЗА

Фиброз печени возникает в результате сохранения нормальной реакции заживления ран, что приводит к аномальному продолжению фиброгенеза. Он характеризуется избыточным отложением белков ECM, которые включают три больших семейства белков — гликопротеины, коллагены и протеогликаны.[  ] Фиброз возникает в результате повторяющихся циклов повреждения и восстановления гепатоцитов. Каскад событий, которые устанавливают фиброз печени, сложен и зависит от того, как различные типы клеток в печени взаимодействуют в ответ на повреждение, а активация HSC является центральным событием.[  ] Фиброз печени — это динамический процесс; он обычно является вторичным по отношению к повреждению печени и воспалению и прогрессирует с разной скоростью в зависимости от этиологии заболевания печени, а также зависит от экологических и генетических факторов.[  ,  ] Если фиброз продолжается без сопротивления, он нарушит нормальную архитектуру печени, что изменит нормальную функцию органа, в конечном итоге приводя к патофизиологическому повреждению печени. Цирроз печени представляет собой конечную стадию фиброза.[  ] Он характеризуется фиброзными перегородками, которые разделяют паренхиму на регенеративные узелки[  ], что приводит к сосудистым изменениям и портальной гипертензии с ее осложнениями в виде варикозного кровотечения, печеночной энцефалопатии, асцита и гепаторенального синдрома. Кроме того, это состояние в значительной степени связано с гепатоцеллюлярной карциномой с дальнейшим увеличением относительного уровня смертности.[  ]

ПАТОГЕНЕЗ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

Механизмы, способные вызывать и поддерживать фиброгенез печени, можно разделить на три основные группы: а) хроническая активация реакции заживления ран, б) окислительный стресс и в) нарушение эпителиально-мезенхимальных взаимодействий и эпителиально-мезенхимального перехода при холангиопатиях.

Хроническая активация реакции заживления ран

Подобно тому, что наблюдалось при других фиброгенных расстройствах, поражающих различные органы и системы, хроническая активация реакции заживления ран является наиболее распространенным и значимым механизмом в печеночном фиброгенезе. В целом, печеночный фиброгенез из-за хронической активации реакции заживления ран характеризуется следующими ключевыми особенностями: i) сохранение гепатоцеллюлярного/холангиоцеллюлярного повреждения с различной степенью некроза и апоптоза; ii) сложный воспалительный инфильтрат, включающий мононуклеарные клетки и клетки иммунной системы; iii) активация различных типов клеток, продуцирующих ВКМ (HSC, портальные миофибробласты (MF) и т. д.) с выраженными пролиферативными, синтетическими и сократительными свойствами; iv) выраженные изменения качества и количества печеночного ВКМ, связанные с очень ограниченными или отсутствующими возможностями ремоделирования при наличии постоянной попытки регенерации печени. [  ] Работы, проведенные за последние два десятилетия, выявили роль нескольких факторов роста и цитокинов, участвующих в хронической реакции заживления ран и влияющих на профиброгенный потенциал ЗКП. В настоящее время большинство исследований растворимых факторов, потенциально влияющих на развитие фиброза печени, сосредоточены на роли адипокинов и их возможном участии в неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ).[  ] Возможное взаимодействие и/или связь между фиброгенезом и ангиогенезом при хронических заболеваниях печени (ХЗП) предполагается и подтверждается несколькими результатами: ангиогенез и повышение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) были задокументированы в различных моделях острого и хронического повреждения печени, а также в образцах из человеческой фиброзной/цирротической печени и гепатоцеллюлярной карциномы.[  ,  ] С механистической точки зрения ангиогенез при фиброгенном ХЗП можно интерпретировать в соответствии с двумя основными путями. Во-первых, процесс заживления хронических ран, типичный для фиброгенных ХЗЛ, характеризуется сверхэкспрессией нескольких факторов роста, цитокинов и металлопротеиназ (ММП) с присущим им проангиогенным действием. [  ] Во-вторых, неоангиогенез стимулируется в печеночной ткани прогрессирующим увеличением тканевой гипоксии. Этот механизм строго связан с анатомическими изменениями после установления перипортального фиброза с повышенным вкладом печеночной артерии в образование синусоидальной крови. Соответственно, синусоидальный кровоток становится все более артериализированным, а гепатоциты приспосабливаются к аномально высокой концентрации кислорода. Впоследствии прогрессирующая капилляризация синусоидов приводит к нарушению диффузии кислорода из синусоидов в гепатоциты с последующей регуляцией проангиогенных путей. [  , ] Элегантная и убедительная демонстрация взаимодействия между воспалительной реакцией, ангиогенезом и фиброгенезом была недавно представлена ​​экспериментальным исследованием, в котором все эти особенности были значительно уменьшены при лечении многоцелевым ингибитором рецепторной тирозинкиназы Сунитинибом.[  ]

Окислительный стресс

Участие окислительного стресса было задокументировано во всех основных клинических состояниях человека при ХЗЛ, а также в большинстве экспериментальных моделей фиброгенеза печени [  ], но, вероятно, оно представляет собой преобладающий профиброгенный механизм, в основном при НАЖБП/НАСГ и алкогольном стеатогепатите (АСГ). Окислительный стресс при ХЗЛ, возникающий в результате повышенной генерации активных форм кислорода (АФК) и других реактивных промежуточных продуктов, а также снижения эффективности антиоксидантной защиты, не просто является потенциально токсичным последствием хронического повреждения печени, но активно способствует чрезмерному ремоделированию тканей и фиброгенезу. АФК и другие реактивные медиаторы, такие как 4-гидроксиноненаль (HNE), могут генерироваться вне МФ, которые здесь рассматриваются как потенциальные клетки-«мишени», высвобождаясь либо активированными воспалительными клетками, либо происходящими из гепатоцитов, напрямую или косвенно поврежденных конкретным этиологическим агентом или состояниями. Действительно, окислительный стресс, предположительно, способствуя изменению проницаемости митохондрий, способен способствовать гибели гепатоцитов (некротической и/или апоптотической). В некоторых клинически значимых состояниях образование ROS в гепатоцитах может быть следствием измененного метаболического состояния (например, при НАЖБП и НАСГ) или метаболизма этанола (например, при ASH), при этом ROS в основном генерируются митохондриальной цепью переноса электронов или посредством участия выбранных изоформ цитохрома P450, таких как цитохром P2E1 (CYP2E1). [  ] Медиаторы, связанные с окислительным стрессом, высвобождаемые поврежденными или активированными соседними клетками, могут напрямую влиять на поведение человеческих HSC/MF: сообщалось, что ROS или реактивный альдегид HNE повышают экспрессию критических генов, связанных с фиброгенезом, включая проколлаген типа I, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1) и TIMP-1, возможно, посредством активации ряда критических путей передачи сигнала и факторов транскрипции, включая активацию c- jun N-концевых киназ (JNK), фактора транскрипции AP-1 (AP-1) и для ROS, ядерный фактор-kB (NF-kB) [  ,  ]. В дополнение к «профиброгенному» внеклеточному высвобождению соседними клетками, сообщалось, что генерация ROS в человеческих и крысиных HSC/MF происходит в ответ на несколько известных профиброгенных медиаторов, включая ангиотензин II, тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и адипокин лептин [ ] Последняя концепция, о которой следует упомянуть, заключается в том, что окислительный стресс может способствовать прогрессированию ХЗЛ также путем воздействия на иммунный ответ. Экспериментальные исследования (грызуны, получавшие алкоголь) и клинические данные (пациенты, страдающие алкогольной болезнью печени (АБП), хронической инфекцией вируса гепатита С (ВГС) или НАЖБП) показывают, что окислительный стресс связан с развитием циркулирующих антител IgG, направленных против эпитопов, полученных из белков, модифицированных продуктами перекисного окисления липидов, или против окисленного кардиолипина. Важно, что титр этих антител коррелирует с тяжестью заболевания и, как недавно было предложено для пациентов с НАЖБП, может служить прогностическим предиктором прогрессирования НАЖБП до выраженного фиброза. [  ]

Нарушение эпителиально-мезенхимальных взаимодействий и эпителиально-мезенхимального перехода при холангиопатиях

Холангиопатии представляют собой группу прогрессирующих расстройств и считаются основной причиной хронического холестаза у взрослых и детей. Они имеют общий сценарий, который включает сосуществование холестаза, некротической или апоптотической потери холангиоцитов, пролиферации холангиоцитов, а также портального/перипортального воспаления и фиброза. Так называемая «дуктулярная реакция» (т. е. пролиферация клеток желчных протоков или холангиоцитов) рассматривается как «стимулятор портального фиброза»; интенсивная пролиферация этих эпителиальных клеток связана со значительными изменениями в окружающих мезенхимальных клетках (сначала портальные фибробласты, а затем HSC с инвазией в паренхиму) и ECM.[  ] Долгое время было неясно, было ли первое событие представлено фенотипическими изменениями в пролиферирующих холангиоцитах или изменениями в ECM, приводящими к пролиферации эпителиальных клеток. Однако предполагается, что интенсивное перекрестное взаимодействие между мезенхимальными и эпителиальными (т. е. холангиоцитами) клетками лежит в основе высвобождения цитокинов и провоспалительных медиаторов, возможно, ответственных за общие холангиопатии. Фактически, холангиоциты в настоящее время считаются активными «участниками» патологических состояний из-за их способности секретировать хемокины (интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли α (ФНО β), интерлейкин-8 (ИЛ-8) и МСР-1) и профиброгенные факторы (фактор роста тромбоцитов (PDGF-BB), эндотелин 1 (ЭТ-1), фактор роста соединительной ткани (CTGF) и трансформирующий фактор роста бета 2 (ТФР β2). Все эти факторы, которые также могут вырабатываться путем инфильтрации иммунных, воспалительных или мезенхимальных клеток, могут, в свою очередь, влиять как на эпителиальные клетки, так и на их интенсивные перекрестные связи с мезенхимальными клетками, тем самым поддерживая фиброгенный ответ. [  ] Однако совсем недавно различные лаборатории накапливали предварительные доказательства, предполагающие, что сценарий холангиопатий может быть инициирован процессом «эпителиально-мезенхимальный переход», включающий холангиоциты и, возможно, управляемый TGF β.[  ]

ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА

Полная оценка пациента с диффузными заболеваниями печени требует клинической оценки, лабораторных тестов и патологического исследования. Биопсия печени считается историческим «золотым стандартом» для диагностики и оценки прогноза при ХЗЛ.[  ,  ] Для определения стадии фиброза печени обычно используются по крайней мере три метода оценки: шкалы Knodell, Ishak и METAVIR.[  ,  ] Шкалы Knodell и METAVIR оценивают фиброз от стадии 0–4, причем стадия 4 является циррозом, тогда как Ishak оценивает фиброз от 0 до 6, где 5 означает неполный или ранний цирроз, а 6 указывает на установленный цирроз.[  ] Эти методы являются полуколичественными, а инвазивность биопсии печени с ее связанными с ней опасными для жизни рисками и заболеваемостью делает ее плохим выбором при рассмотрении оценки прогрессирования или регресса фиброза печени. Кроме того, существует проблема ошибки выборки, определяемой как различные уровни фиброза по всей печени, при этом биопсия исследует только небольшую (1/50 000) часть печени.[  ,  ] Было показано, что биопсия печени имеет значительную меж- и внутринаблюдательную вариабельность среди патологов, со средним уровнем ошибок в 20% при определении стадии фиброза.[  ] Минимальная подходящая длина ткани печени, необходимая для надежной оценки фиброза печени, составляет 25 мм, и важно присутствие опытного гепатопатолога.[  ]

За последние годы стало доступно несколько неинвазивных тестов для оценки фиброза печени, в первую очередь у пациентов с хроническим гепатитом С. [  ,  ] Доступные в настоящее время неинвазивные тесты, которые являются суррогатными маркерами фиброза печени (прямыми маркерами фиброза), такими как сывороточный гиалуронат, коллаген IV типа, матриксная металлопротеиназа 1 (ММП), тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы-1 (ТИМП-1), ламинин и TGF β, имеют ограниченную точность для диагностики значительного фиброза (METAVIR ≥ F2 или Ishak >3). Другие неинвазивные тесты (косвенные маркеры фиброза печени) включают FibroTest-ActiTest,[  ] APRI,[  ] индекс фиброза Форнса,[  ] и улучшенный показатель фиброза печени (ELF).[  ,  ] Диагностическая эффективность этих индексов в целом хорошая, с кривой рабочих характеристик приемника (ROC) в диапазоне 0,77–0,88. Паркс и др . провели систематический обзор для оценки эффективности панелей сывороточных маркеров фиброза печени при хронической инфекции ВГС, включив анализы, помещающие маркеры в клинический контекст. Они пришли к выводу, что сывороточные маркеры могут подтвердить или исключить фиброз у 35% пациентов, но не могут надежно дифференцировать стадии фиброза, и необходимо улучшение индексного и контрольного теста.[  ]

FT-AT от Biopredictive, Париж, Франция, представляет собой неинвазивный анализ крови, который объединяет количественные результаты шести сывороточных биохимических маркеров (альфа2-макроглобулин, гаптоглобин, гамма-глутамилтранспептидаза, общий билирубин, аполипопротеин А1 и аланинаминотрансфераза (АЛТ)) с возрастом и полом пациентов в запатентованном алгоритме для создания меры фиброза и некровоспалительной активности в печени. [  ,  ] FT-AT обеспечивает точное измерение мостовидного фиброза и/или умеренной некровоспалительной активности с прогностической ценностью площади под рабочей кривой приемника (AUROC) между 0,70 и 0,80 по сравнению с биопсией печени. [  ,  ]

Недавно стала доступна транзиентная эластография или Фиброскан (Echosens, Париж, Франция), которая измеряет жесткость или эластичность печени для оценки фиброза печени. [  ] Сканирование было разработано на том принципе, что печень с увеличивающейся степенью рубцевания или фиброза имеет уменьшающуюся эластичность и что сдвиговая волна, распространяющаяся через более жесткий материал, будет прогрессировать быстрее, чем через тот, который имеет более эластичный материал. [  ] Транзиентная эластография безболезненна, быстра и легко выполняется у постели больного или в амбулаторной клинике. Недавний системный обзор выявил двенадцать исследований, 9 для FibroTest ( N = 1679) и 4 для Fibroscan ( N = 546), а площадь под кривой (AUC) для FibroTest и Fibroscan составила 0,90 (95% ДИ не поддается расчету) и 0,95 (95% ДИ 0,87–0,99) соответственно. Авторы пришли к выводу, что FibroTest и Fibroscan обладают превосходной диагностической точностью для выявления цирроза, связанного с вирусом гепатита С, но менее полезны для ранних стадий фиброза.[  ] Совместное использование транзиторной эластографии и биохимических маркеров представляется наиболее многообещающим неинвазивным методом, который может помочь врачу решить, необходима ли биопсия печени у некоторых пациентов, и, соответственно, решить, кого лечить[  ] [ Таблица 1 ]

Таблица 1.

Распространенные неинвазивные тесты фиброза печени

Тест Параметры Пациенты АУК PPV/NPV (%)
Фибротест[  ] 2001 α2-макроглобулин, гепатоглобулин, липопротеин ВГС 0,83 >90/100
А1, билирубин и δ-глубулин.
Индекс фиброза Форнса[  ] 2002 Возраст, количество тромбоцитов, ГГТП и холестерин. ВГС 0,86 66/96
Индекс APRI[  ] 2003 Соотношение АСТ/тромбоциты ВГС 0,80 Фиброз: 91/90
Цирроз: 65/100
Оценка ELF[  ] 2004 ММП-3, ТИМП1 Смешанный ХЛД 0,80 90/92
Открыть в новой вкладке

GGT: g-глутамилтранспептидаза, AST: аспартаттрансаминаза, TIMP-1: тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы 1, MMP-3: матриксная металлопротеиназа-3, CLD: хроническое заболевание печени, HCV: вирус гепатита C

УСТРАНЕНИЕ ФИБРОЗА ИЛИ ЦИРРОЗА

Концепция обратимости фиброза и цирроза печени не нова. Поппер и Уденфрейнд подчеркнули важность ферментативных процессов для регрессии фиброза в 1970 году. [  ] В 1979 году Перес-Тамайо написал обзор под названием «Цирроз печени: обратимое заболевание?» и перечислил доказательства обратимости фиброза и цирроза как в моделях животных, так и у людей при условии прекращения воздействия провоцирующего агента и предоставления достаточного времени для восстановления поврежденной печени. [  ] Фиброз обычно требует как минимум нескольких месяцев или лет продолжающегося повреждения. Однако не у всех пациентов, подвергшихся воздействию схожего возбудителя, развивается одинаковая степень фиброза печени, то есть у пациентов со схожими факторами риска наблюдается некоторая вариабельность в прогрессировании фиброза печени, что также может отражать генотипические полиморфизмы хозяина. [  ] Доказательства фиброзной регрессии в настоящее время задокументированы во всем спектре хронических заболеваний печени, включая аутоиммунный гепатит, билиарную обструкцию, перегрузку железом, НАЖБП и вирусный гепатит В и С. [  –  ]

Проблема регрессии/обратимости цирроза печени исходит из доказательств, полученных в животных моделях после прекращения действия причины повреждения печени или после лечения предполагаемым антифиброзным средством. Хотя регрессия была показана в животных моделях цирроза, эта возможность пока не полностью подтверждена у людей. В настоящее время сообщаются доказательства фибротической или цирротической регрессии при ХЗЛ различной этиологии, включая вирусный гепатит,[  ] аутоиммунный гепатит,[  ] алкогольный и неалкогольный стеатогепатит.[  ,  ,  ] Однако при проведении точного анализа результатов этих исследований единственным разумным  является то, что в большинстве случаев наблюдалась различная степень регрессии фиброза при циррозе, но не обратное развитие цирроза.[  ,  ] В этом плане нет убедительных доказательств того, что аномалии внутрипеченочной сосудистой сети регрессируют в цирротической печени человека. На самом деле, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что так называемые вено-портальные спайки сохраняются даже в случаях обширной регрессии фиброза, а очевидные «артериализированные» синусоиды появляются в контексте внутрипеченочных артериовенозных шунтов.[  ] Наиболее очевидной проблемой при обсуждении вопроса регрессии фиброза при циррозе или даже обратного развития цирроза является отсутствие четкого и общего языка. В конечном счете, нам нужно точное различие между прогрессирующим фиброзом («прециррозом») и истинным циррозом и возможность стадирования цирроза. Проблема в основном основана на использовании полуколичественных систем оценки для определения стадии фиброза и, в частности, на том факте, что цирроз всегда представлен наивысшим баллом и действительно считается конечной стадией ХЗЛ.[  ,  ] Фактически, цирроз проявляется в очень широком спектре вариантов (ранний, полностью развитый, «активный» и «неактивный»), и более чем одно исследование документировало переход от микронодулярного к макронодулярному циррозу после прекращения воздействия возбудителя.[  ,  ] Практически, как четко заявили Десмет и Роскамс,[ ] существует фундаментальное различие между диагнозом цирроза и оценкой цирроза. Например, низкий балл не исключает цирроз макронодулярного или неполного септального типа, что может быть связано с ошибкой выборки. С клинической точки зрения, у пациентов с циррозом может наблюдаться широкое клиническое течение, а стадия цирроза, определяемая как «компенсированный цирроз», включает в себя все, от первоначальной гистопатологической демонстрации «раннего цирроза» до развития осложнений портальной гипертензии. Этот упущение в основном мотивировано тем фактом, что до недавнего времени едва ли имело значение, был ли у пациента «ранний» или «поздний» цирроз, поскольку единственным приемлемым вариантом была трансплантация печени, и это четко отражено в клинических системах стадирования, таких как оценка конечной стадии заболевания печени по шкале Майо (MELD).[  ]

Растущее клиническое понимание того, что цирроз представляет собой новое измерение в клиническом течении ХЗЛ, а не просто крайнюю стадию фиброза, вместе с все более и более реалистичной возможностью уменьшения фиброза даже в цирротической печени привели к предположению, что трансплантация печени больше не является единственным возможным вариантом для увеличения выживаемости пациентов. Важно отметить, что согласно эпидемиологическим данным, касающимся двух наиболее распространенных ХЗЛ, а именно HCV и NASH, и относительным оценкам прогрессирования заболевания, число пациентов с определенным циррозом будет увеличиваться экспоненциально в течение следующих 10–15 лет, таким образом представляя собой наиболее частую клиническую единицу в гепатологической практике.[  ,  ]

Возможность мониторинга регрессии фиброза при циррозе сталкивается с уже упомянутым отсутствием системы, способной классифицировать цирроз на разных стадиях. Следует различать «компенсированный» (т. е. без осложнений) и «декомпенсированный» (т. е. с клинически очевидными осложнениями портальной гипертензии) цирроз. В этом контексте классификация компенсированного цирроза представляет собой основную клиническую потребность при анализе эффекта этиотропной и/или антифибротической терапии, направленной на продление выживаемости без осложнений. Для достижения этой цели были предложены различные подходы. Во-первых, как предполагают Гудман и др. [  ], морфометрический анализ изображений может помочь количественно оценить распространение фиброза в цирротической печени, тем самым преодолевая смещения полуколичественных оценок и обеспечивая стадирование цирроза за пределами оценки конечной стадии. Однако морфометрический анализ содержания коллагена в печени может быть также ограничен потенциальной изменчивостью выборки и ненадежен при работе с фрагментированными образцами. Во-вторых, измерение градиента печеночного венозного давления (HVPG), проверенная, безопасная и высоковоспроизводимая методика, была предложена для мониторинга прогрессирования заболевания от прецирротической до поздних стадий цирроза. [  ] При отсутствии значительной фиброзной эволюции HVPG, как выражение внутрипеченочного сопротивления, не превышает 5 мм рт. ст., тогда как градиент более 5 мм рт. ст. всегда связан со значительным фиброзом. Поперечные исследования показали, что портальное давление (оцениваемое по HVPG) должно достигать определенных пороговых значений для развития осложнений портальной гипертензии: 10 мм рт. ст. для развития варикозного расширения вен и асцита («клинически значимая» портальная гипертензия) и 12 мм рт. ст. для варикозного кровотечения («клинически тяжелая» портальная гипертензия) [  ]. Поэтому, в широком смысле, по крайней мере, пациенты с циррозом с HVPG в диапазоне 5–10 мм рт. ст. должны быть свободны от осложнений, т. е. «компенсированы». В-третьих, большинство из предложенных до сих пор неинвазивных методологий оценки прогрессирования фиброза при ХЗЛ, включая сывороточные биомаркеры и транзиторную эластографию [  ], по-видимому, имеют достаточную диагностическую точность для прогнозирования выраженного фиброза и цирроза и могут быть в дальнейшем внедрены для стадирования цирроза. В этом направлении недавно было показано, что алгоритм из 3 переменных, включающий гиалуроновую кислоту, TIMP-1 и количество тромбоцитов, лучше коррелирует с гистопатологическими показателями, чем с содержанием коллагена в печени, измеренным с помощью морфометрического анализа. [ ] Кроме того, у пациентов с компенсированным циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С, с показателем HVPG в диапазоне 5–12 мм рт. ст. измерение жесткости печени (LSM) с помощью транзиентной эластографии показывает отличную корреляцию со значениями HVPG и может быть хорошим предиктором значительной и тяжелой портальной гипертензии. [  ] Поэтому можно предположить, что использование неинвазивных методик может представлять собой возможный способ дополнения традиционного/морфометрического гистопатологического анализа и измерения показателя HVPG в попытке стадирования компенсированного цирроза и оценки ответа на лечение.

ФИБРОЗ ПЕЧЕНИ И АНТИФИБРОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Достижения в понимании патофизиологической основы фиброгенеза в настоящее время ведут к новым терапевтическим подходам.[  ,  ] Лечение первичного заболевания для предотвращения продолжающегося повреждения остается наиболее эффективной стратегией для обращения фиброза вспять. Существующие методы лечения, особенно те, которые лечат первичное повреждение, могут обеспечить полное разрешение. Хотя вполне вероятно, что вновь синтезированный коллаген может быть более восприимчив к деградации, чем старый коллаген, имеются многочисленные доказательства на животных моделях, что даже запущенный цирроз обратим, а у людей данные свидетельствуют о том, что фиброз обратим.[  ,  ,  ,  ,  ] Антифибротическая терапия будет нацелена на различные области в фиброгенном каскаде, включая ингибирование отложения матрикса, синтез коллагена, модуляцию активации звездчатых клеток, усиление деградации матрикса или стимуляцию гибели звездчатых клеток или апоптоза. Несколько препаратов со специфической «антифибротической активностью» были изучены в испытаниях на людях, но не было доказано, что они явно эффективны. Идеального антифибротического средства, которое было бы безопасным при длительном использовании, специфичным для печени и нетоксичным для гепатоцитов, мощным, перорально биодоступным и недорогим, пока не существует. Многие средства продемонстрировали свою эффективность in vitro и на животных моделях. Трансляция этого лабораторного успеха в клинические испытания уже идет, прокладывая путь для использования при заболеваниях печени у человека. [  ] Все чаще, вероятно, будут оцениваться стратегии с несколькими средствами, которые работают на разных уровнях механизмов (комбинированная терапия) [ Таблица 2 ]. Необходимы доказательства долгосрочных преимуществ устранения фиброза для клинического результата, такого как снижение портальной гипертензии или скорости развития гепатоцеллюлярной карциномы.[  ] Хотя не существует определенных и эффективных антифиброгенных агентов, возможными кандидатами являются антиоксиданты,[  ,  ] интерфероны,[  ] флавоноиды,[  ] ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы,[  ] антагонисты рецепторов эндотелина,[  ] и агонисты гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-гамма).  ,  ]

Таблица 2.

Антифибротические средства

Агент Болезнь Активность
α-Токоферол ВГС и другие Снижение уровня коллагена типа 1 и αSMA. Ингибирование активации HSC.
Интерферон-дельта ВГВ и ВГС Ингибируют синтез ВКМ в ЗКП.
Кверцетин: флавоноид CCL4 у крыс Антиоксидант и очиститель свободных радикалов
ингибитор АПФ КЛД Подавляют пролиферацию ГСК.
Агонист PPAR-δ НЭШ Снижение уровня α1-проколлагена, α-SMA и MCP-1 и повышение уровня MMP-3.
Открыть в новой вкладке

ACE: ангиотензинпревращающий фермент, CLD: хроническое заболевание печени; HCV: вирус гепатита C, HBV: вирус гепатита B, MCP-1: моноцитарный хемоаттрактантный белок 1, MMP-3: матриксная металлопротеиназа-3, HSC: печеночная звездчатая клетка, ECM: внеклеточный матрикс, CCL4: четыреххлористый углерод, α-SMA: альфа-актин гладких мышц

ВЫВОДЫ

Обратный ход фиброза — реальность, и лечение первичной причины травмы может позволить полностью устранить фиброз. Неинвазивные подходы к диагностике фиброза все еще развиваются, но являются многообещающими. Наше понимание механизма фиброза печени кардинально изменилось за последнее десятилетие и больше не рассматривается как пассивный или постоянный, а как динамический процесс. Многие механизмы и потенциальные методы лечения продолжают выявляться, и требуются дополнительные исследования. Количество потенциальных терапевтических целей резко возросло в последние годы, и осознание того, что фиброз может регрессировать, придает новую актуальность их исследованию.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить доктора Абдулмохсена Аль-Элька за его помощь в редактировании и г-на Рамеша Кумара за секретарскую помощь.

Сноски

Источник поддержки: нет

Конфликт интересов: не заявлен.

ССЫЛКИ

  • 1.Alcolado R, Arthur MJP, Iredale JP. Патогенез фиброза печени. Clin Sci. 1997;92:103–12. doi: 10.1042/cs0920103. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 2.Friedman SL, Roll FJ, Boyles J, Bisslell DM. Липоциты печени: основные коллаген-продуцирующие клетки нормальной печени крысы. Proc Natl Acad Sci. 1985;82:8681–5. doi: 10.1073/pnas.82.24.8681. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 3.Fallowfield JA, Kendall TJ, Iredale JP. Обращение фиброза: больше не несбыточная мечта? Clin Liver Dis. 2006;10:481–97. doi: 10.1016/j.cld.2006.08.022. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 4.Шуппан Д. Структура внеклеточного матрикса в нормальной и фиброзной печени: коллагены и гликопротеины. Semin Liver Dis. 1990;10:1–10. doi: 10.1055/s-2008-1040452. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 5.Фридман СЛ. Молекулярная регуляция фиброза печени, интегрированный клеточный ответ на повреждение тканей. J Biol Chem. 2000;275:2247–50. doi: 10.1074/jbc.275.4.2247. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 6.Фридман СЛ. Фиброз печени — от скамьи до постели больного. J Hepatol. 2003;38:S38–53. doi: 10.1016/s0168-8278(02)00429-4. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 7.Bataller R, North KE, Brenner DA. Генетические полиморфизмы и прогрессирование фиброза печени: критическая оценка. Гепатология. 2003;37:493–503. doi: 10.1053/jhep.2003.50127. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 8.Wanless IR. Патогенез цирроза. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:S369–71. [ Google Scholar ]
  • 9.Энтони ПП, Ишак КГ, Наяк НЦ, Поульсен ХЕ, Шойер ПДж, Собин ЛХ. Морфология цирроза: рабочая группа, спонсируемая Всемирной организацией здравоохранения. J Clin Pathol. 1978;31:395–414. doi: 10.1136/jcp.31.5.395. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 10.El-Serag HB. Гепатоцеллюлярная карцинома и гепатит C в Соединенных Штатах. Гепатология. 2002;36:S74–83. doi: 10.1053/jhep.2002.36807. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 11.Pinzani M, Rombouts K. Фиброз печени — от скамейки запасных до клинических целей. Dig Liver Dis. 2004;36:231–42. doi: 10.1016/j.dld.2004.01.003. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 12.Бертолани К., Марра Ф. Роль адипокинов в фиброзе печени. Патофизиология. 2008;15:91–101. doi: 10.1016/j.pathophys.2008.05.001. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 13.Медина Дж., Арройо АГ., Санчес-Мадрид Ф., Морено-Отеро Р. Ангиогенез при хронических воспалительных заболеваниях печени. Гепатология. 2004;39:1185–95. doi: 10.1002/hep.20193. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 14.Novo E, Cannito S, Zamara E, Valfrè di Bonzo L, Caligiuri A, Cravanzola C и др. Проангиогенные цитокины как факторы, зависящие от гипоксии, стимулирующие миграцию звездчатых клеток печени человека. Am J Pathol. 2007;170:1942–53. doi: 10.2353/ajpath.2007.060887. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 15.Pinzani M, Marra F. Цитокиновые рецепторы и сигнализация в звездчатых клетках печени. Sem Liv Dis. 2001;21:397–416. doi: 10.1055/s-2001-17554. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 16.Rosmorduc O, Wendum D, Corpechot C, Galy B, Sebbagh N, Raleigh J и др. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов, вызванная гепатоцеллюлярной гипоксией, и ангиогенез при экспериментальном билиарном фиброзе. Am J Pathol. 1999;155:1065–73. doi: 10.1016/S0002-9440(10)65209-1. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 17.Corpechot C, Barbu V, Wendum D, Kinnman N, Rey C, Poupon R и др. Вызванная гипоксией экспрессия VEGF и коллагена I связана с ангиогенезом и фиброгенезом при экспериментальном циррозе. Гепатология. 2002;35:1010–21. doi: 10.1053/jhep.2002.32524. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 18.Tugues S, Fernandez-Varo G, Muñoz-Luque J, Ros J, Arroyo V, Rodes J и др. Антиангиогенное лечение сунитинибом улучшило воспалительный инфильтрат, фиброз и портальное давление у цирротических крыс. Гепатология. 2007;46:1919–26. doi: 10.1002/hep.21921. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 19.Парола М., Робино Г. Молекулы, связанные с окислительным стрессом, и фиброз печени. J Hepatol. 2001;35:297–306. doi: 10.1016/s0168-8278(01)00142-8. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 20.Tilg H, Hotamisligil GS. Неалкогольная жировая болезнь печени: взаимодействие цитокинов и адипокинов и регуляция резистентности к инсулину. Гастроэнтерология. 2006;131:934–45. doi: 10.1053/j.gastro.2006.05.054. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 21.Bataller R, Brenner DA. Фиброз печени. J Clin Invest. 2005;115:109–18. doi: 10.1172/JCI24282. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 22.Замара Э., Ново Э., Марра Ф., Джентилини А., Романелли Р.Г., Калиджури А. и др. 4-Гидроксиноненал как селективный профиброгенный стимул для активированных звездчатых клеток печени человека. Дж Гепатол. 2004;40:60–8. doi: 10.1016/s0168-8278(03)00480-x. [ DOI ] [ PubMed ] [ Академия Google ]
  • 23.De Minicis S, Bataller R, Brenner DA. НАДФН-оксидаза в печени: защитная, наступательная или фиброгенная? Гастроэнтерология. 2006;131:272–5. doi: 10.1053/j.gastro.2006.05.048. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 24.Альбано Э. Алкоголь, окислительный стресс и повреждение свободными радикалами. Proc Nutr Soc. 2006;65:278–90. doi: 10.1079/pns2006496. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 25.Десмет В.Дж., Роскамс Т. Обращение цирроза: дуэль догмы и мифа. J Hepatol. 2004;40:860–7. doi: 10.1016/j.jhep.2004.03.007. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 26.Pinzani M, Rombouts K. Фиброз печени — от скамейки запасных до клинических целей. Dig Liver Dis. 2004;36:231–42. doi: 10.1016/j.dld.2004.01.003. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 27.Robertson H, Kirby JA, Yip WW, Jones DEJ, Burt AD. Билиарный эпителиально-мезенхимальный переход при рецидиве первичного билиарного цирроза после трансплантации. Гепатология. 2007;45:977–81. doi: 10.1002/hep.21624. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 28.Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Биопсия печени. N Engl J Med. 2001;344:495–500. doi: 10.1056/NEJM200102153440706. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 29.Кэмпбелл М.С., Редди К.Р. Обзорная статья: Эволюционирующая роль биопсии печени. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20:249–59. doi: 10.1111/j.1365-2036.2004.02071.x. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 30.Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N и др. Разработка и применение числовой системы оценки гистологической активности при бессимптомном хроническом активном гепатите. Гепатология. 1981;1:431–5. doi: 10.1002/hep.1840010511. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 31.Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Классификация хронического гепатита: диагностика, градация и стадирование. Гепатология. 1994;19:1513–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 32.Брант Э.М. Классификация и стадирование гистопатологических поражений хронического гепатита: индекс активности гистологии Кноделла и далее. Гепатология. 2000;31:241–6. doi: 10.1002/hep.510310136. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 33.Динстаг Дж. Л. Роль биопсии печени при хроническом гепатите С. Гепатология. 2002;36:S152–60. doi: 10.1053/jhep.2002.36381. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 34.Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Изменчивость выборки фиброза печени при хроническом гепатите C. Гепатология. 2003;38:1449–57. doi: 10.1016/j.hep.2003.09.022. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 35.Regev A, Berho M, Jeffers LT, Milikowski C, Molina EG, Pyrsopoulos T и др. Ошибка выборки и внутриисследовательская вариабельность при биопсии печени у пациентов с хронической инфекцией HCV. Am J Gastroenterol. 2002;15:945–51. doi: 10.1111/j.1572-0241.2002.06038.x. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 36.Афдал НХ. Диагностика фиброза при гепатите С: качается ли маятник от биопсии к анализам крови? Гепатология. 2003;37:972–4. doi: 10.1053/jhep.2003.50223. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 37.Котляр Д., Блонски В., Рустги В. Неинвазивный мониторинг прогрессирования фиброза гепатита С. Clin Liver Dis. 2008;12:557–71. doi: 10.1016/j.cld.2008.03.006. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 38.Имберт-Бисмут Ф., Ратциу В., Пьерони Л., Шарлотта Ф., Бенаму И., Пойнард Т. и др. Биохимические маркеры фиброза печени у пациентов с инфекцией вируса гепатита С: проспективное исследование. Lancet. 2001;357:1069–75. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04258-6. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 39.Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, Kalbfleisch JD, Marrero JA, Conjeevaram HS и др. Простой неинвазивный индекс может предсказать как значительный фиброз, так и цирроз у пациентов с хроническим гепатитом C. Гепатология. 2003;38:518–26. doi: 10.1053/jhep.2003.50346. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 40.Форнс Х, Ампурданес С., Лловет Дж.М., Апонте Дж., Куинто Л., Мартинес-Бауэр Э. и др. Выявление пациентов с хроническим гепатитом С без фиброза печени с помощью простой прогностической модели. Гепатология. 2002;36:986–92. дои: 10.1053/jhep.2002.36128. [ DOI ] [ PubMed ] [ Академия Google ]
  • 41.Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, Becka M, Burt A, Schuppan D и др. Сывороточные маркеры определяют наличие фиброза печени: когортное исследование. Гастроэнтерология. 2004;127:1704–13. doi: 10.1053/j.gastro.2004.08.052. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 42.Patel K, Gordon SC, Jacobson I, Hézode C, Oh E, Smith KM и др. Оценка панели неинвазивных сывороточных маркеров для дифференциации легкого от умеренного до выраженного фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом C. J Hepatol. 2004;41:935–42. doi: 10.1016/j.jhep.2004.08.008. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 43.Parkes J, Neil Guha I, Roderick P, Rosenberg W. Эффективность панелей сывороточных маркеров для фиброза печени при хроническом гепатите C. J Hepatol. 2006;44:462–74. doi: 10.1016/j.jhep.2005.10.019. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 44.Poynard T, Imbert-Bismut F, Ratziu V, Chevret S, Jardel C, Moussalli J, et al. Биохимические маркеры фиброза печени у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C: лонгитюдная валидация в рандомизированном исследовании. J Viral Hepat. 2002;9:128–33. doi: 10.1046/j.1365-2893.2002.00341.x. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 45.Poynard T, McHutchison J, Manns M, Myers RP, Albrecht J. Биохимические суррогатные маркеры фиброза печени и активности в рандомизированном исследовании пегинтерферона альфа-2b и рибавирина. Гепатология. 2003;38:481–92. doi: 10.1053/jhep.2003.50319. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 46.Sporea I, Popescu A, Sirli R. Почему, кто и как должен выполнять биопсию печени при хронических заболеваниях печени. World J Gastroenterol. 2008;14:3396–402. doi: 10.3748/wjg.14.3396. [ DOI ] [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 47.Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F и др. Неинвазивная оценка фиброза печени путем измерения жесткости у пациентов с хроническим гепатитом C. Гепатология. 2005;41:48–54. doi: 10.1002/hep.20506. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 48.Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, Yon S, Fournier C, Mal F и др. Транзиентная эластография: новый неинвазивный метод оценки фиброза печени. Ultrasound Med Biol. 2003;29:1705–13. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2003.07.001. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 49.Шахин А., Ван А., Майерс Р. П. Фибротест и ФиброСканирование для прогнозирования фиброза, связанного с гепатитом С: систематический обзор точности диагностических тестов. Am J Gastroenterol. 2007;102:2589–600. doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01466.x. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 50.Поппер Х., Уденфренд С. Фиброз печени: корреляция биологических и морфологических исследований. Am J Med. 1970;49:707–21. doi: 10.1016/s0002-9343(70)80135-8. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 51.Перес-Тамайо Р. Цирроз печени: обратимое заболевание? Pathol Ann. 1979;14:183–213. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 52.Dufour JF, DeLellis R, Kaplan MM. Обратимость фиброза печени при аутоиммунном гепатите. Ann Intern Med. 1997;127:981–5. doi: 10.7326/0003-4819-127-11-199712010-00006. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 53.Hammel P, Couvelard A, O'Toole D, Ratouis A, Sauvanet A, Flejou JF и др. Регресс фиброза печени после билиарного дренажа у пациентов с хроническим панкреатитом и стенозом общего желчного протока. N Engl J Med. 2001;344:418–23. doi: 10.1056/NEJM200102083440604. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 54.Muretto P, Angelucci E, Lucarelli G. Обратимость цирроза у пациентов, излечившихся от талассемии путем трансплантации костного мозга. Ann Intern Med. 2002;136:667–72. doi: 10.7326/0003-4819-136-9-200205070-00009. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 55.Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O'Brien PE. Неалкогольная жировая болезнь печени: улучшение гистологического анализа печени при потере веса. Гепатология. 2004;39:1647–54. doi: 10.1002/hep.20251. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 56.Kral JG, Thung SN, Biron S, Hould FS, Lebel S, Marceau S, et al. Влияние хирургического лечения метаболического синдрома на фиброз и цирроз печени. Хирургия. 2004;135:48–58. doi: 10.1016/j.surg.2003.10.003. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 57.Kweon YO, Goodman ZD, Dienstag JL, Schiff ER, Brown NA, Burkhardt E и др. Снижение фиброгенеза: иммуногистохимическое исследование парных биопсий печени после терапии ламивудином при хроническом гепатите B. J Hepatol. 2001;35:749–55. doi: 10.1016/s0168-8278(01)00218-5. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 58.Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Естественная история прогрессирования фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом C. Группы OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR и DOSVIRC. Lancet. 1997;349:825–32. doi: 10.1016/s0140-6736(96)07642-8. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 59.Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, Yano M, Arakawa Y, Yokosuka O и др. Гистологическое улучшение фиброза у пациентов с гепатитом C, у которых наблюдается устойчивый ответ на терапию интерфероном. Ann Intern Med. 2000;132:517–24. doi: 10.7326/0003-4819-132-7-200004040-00002. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 60.Kweon YO, Goodman ZD, Dienstag JL, Shiff ER, Brown NA, Burkardt E и др. Снижение фиброгенеза: иммуноистохимическое исследование парных биопсий печени после терапии ламивудином при хроническом гепатите B. J Hepatol. 2001;35:749–55. doi: 10.1016/s0168-8278(01)00218-5. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 61.Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, Hann HW, Woessner M, Stephenson SL и др. Гистологический результат при длительной терапии ламивудином. Гастроэнтерология. 2003;124:105–17. doi: 10.1053/gast.2003.50013. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 62.Poynard T, McHutchison J, Manns M, Trepo C, Lindsay K, Goodman Z и др. Влияние пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина на фиброз печени у пациентов с хроническим гепатитом C. Гастроэнтерология. 2002;122:1303–13. doi: 10.1053/gast.2002.33023. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 63.Farci P, Roskams T, Chessa L, Peddis G, Mazzoleni AP, Scioscia R и др. Долгосрочная польза терапии интерфероном альфа при хроническом гепатите D: регресс выраженного фиброза печени. Гастроэнтерология. 2004;126:1740–9. doi: 10.1053/j.gastro.2004.03.017. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 64.Serpaggi J, Carnot F, Nalpas B, Canioni D, Guéchot J, Lebray P и др. Прямые и косвенные доказательства обратимости цирроза. Hum Pathol. 2006;37:1519–26. doi: 10.1016/j.humpath.2006.07.007. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 65.Hui CK, Leung N, Shek TW, Yao H, Lee WK, Lai JY и др. Исследование фиброза печени в Гонконге. Устойчивая ремиссия заболевания после спонтанной сероконверсии HBeAg связана с уменьшением прогрессирования фиброза у китайских пациентов с хроническим гепатитом B. Гепатология. 2007;46:690–8. doi: 10.1002/hep.21758. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 66.Wakim-Fleming J, Mullen KD. Долгосрочное лечение алкогольной болезни печени. Clin Liver Dis. 2005;9:135–49. doi: 10.1016/j.cld.2004.10.001. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 67.Kral JG, Thung SN, Biron S, Hould FS, Lebel S, Marceau S, et al. Влияние хирургического лечения метаболического синдрома на фиброз и цирроз печени. Хирургия. 2004;135:48–58. doi: 10.1016/j.surg.2003.10.003. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 68.Десмет В.Дж., Роскамс Т. Обращение вспять цирроза: доказательная медицина? Гастроэнтерология. 2003;125:629–30. doi: 10.1016/s0016-5085(03)00973-9. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 69.Wanless IR, Nakashima E, Sherman M. Регрессия цирроза печени у человека: морфологические особенности и генез неполного септального цирроза. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1599–607. doi: 10.5858/2000-124-1599-ROHC. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 70.Десмет В. Дж. Вехи в заболевании печени: оценка хронического гепатита. J Hepatol. 2003;38:382–6. doi: 10.1016/s0168-8278(03)00005-9. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 71.Поппер Х. Каковы основные типы цирроза печени? В: Противоречия во внутренней медицине. Ingelfinger F, Relman A, Finland M, редакторы. Филадельфия: PA:WB Saunders; 1966. стр. 233–43. [ Google Scholar ]
  • 72.Fauerholdt L, Schlichting P, Christensen E, Poulsen H, Tygstrup N, Juhl E. Копенгагенская исследовательская группа по болезням печени: преобразование микронодулярного в макронодулярный цирроз. Гепатология. 1983;3:928–31. doi: 10.1002/hep.1840030607. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 73.Wiesner R, Edwards E, Freeman R, Harper A, Kim R, Kamath P и др. Объединенная сеть по оценке тяжести заболеваний печени при совместном использовании органов: Модель терминальной стадии заболеваний печени (MELD) и распределение донорской печени. Гастроэнтерология. 2003;124:91–6. doi: 10.1053/gast.2003.50016. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 74.Seef LB, Lie BA. Является ли цирроз неизбежным следствием хронической инфекции гепатита С? Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:840–2. doi: 10.1016/s1542-3565(05)00535-5. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 75.Angulo P. Неалкогольная жировая болезнь печени. N Engl J Med. 2002;346:1221–31. doi: 10.1056/NEJMra011775. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 76.Goodman ZD, Becker RL, Pockros PJ, Afdhal NH. Прогрессирование фиброза при прогрессирующем хроническом гепатите C: оценка с помощью морфометрического анализа изображений. Гепатология. 2007;45:886–94. doi: 10.1002/hep.21595. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 77.Bosch J, Garcia-Pagan JC, Berzigotti A, Abraldes Jl. Измерение портального давления и его роль в лечении хронических заболеваний печени: прогноз у пациентов с циррозом. Sem Liver Dis. 2006;26:348–62. doi: 10.1055/s-2006-951603. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 78.Garcia-Tsao G, Groszmann RJ, Fisher RL, Conn HO, Atterbury CE, Glickman M. Портальное давление, наличие варикозно расширенных вен пищевода и варикозное кровотечение. Гепатология. 1985;5:419–24. doi: 10.1002/hep.1840050313. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 79.Pinzani M, Vizzutti M, Arena U, Marra F. Технологическое понимание: неинвазивная оценка фиброза печени с помощью биохимических показателей и эластографии. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2008;5:95–106. doi: 10.1038/ncpgasthep1025. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 80.Fontana RJ, Goodman ZD, Dienstag J, Bonkowsky HL, Naishadham D, Sterling RK и др. Связь сывороточных маркеров со стадией фиброза печени и содержанием коллагена у пациентов с прогрессирующим хроническим гепатитом C. Гепатология. 2008;47:789–98. doi: 10.1002/hep.22099. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 81.Vizzutti F, Arena U, Romanelli RG, Rega L, Foschi M, Colagrande S и др. Измерение жесткости печени прогнозирует тяжелую портальную гипертензию у пациентов с циррозом, связанным с вирусом гепатита С. Гепатология. 2007;45:1290–7. doi: 10.1002/hep.21665. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 82.Фридман СЛ. Клеточная основа фиброза печени: механизмы и стратегии лечения. N Engl J Med. 1993;328:1828–35. doi: 10.1056/NEJM199306243282508. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 83.Rockey DC. Новые методы лечения вируса гепатита С и хронических заболеваний печени: антифибротики. Clin Liver Dis. 2006;10:881–900. doi: 10.1016/j.cld.2006.08.019. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 84.Dufour JF, DeLellis R, Kaplan MM. Регрессия фиброза печени при гепатите C при длительном лечении интерфероном. Dig Dis Sci. 1998;43:2573. doi: 10.1023/a:1026601904609. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 85.Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, Shiffman ML и др. Адефовира дипивоксил для лечения хронического гепатита B с положительным e-антигеном. N Engl J Med. 2003;348:808–16. doi: 10.1056/NEJMoa020681. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 86.Pinzani M, Rombouts K. Фиброз печени: от скамейки запасных до клинических целей. Dig Liver Dis. 2004;36:231–42. doi: 10.1016/j.dld.2004.01.003. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 87.Фридман С.Л., Махер Дж.Дж., Бисселл Д.М. Механизмы и терапия фиброза печени: Отчет однотемной фундаментальной исследовательской конференции AASLD. Гепатология. 2000;32:1403–8. doi: 10.1053/jhep.2000.20243. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 88.Houglum K, Venkataramani A, Lyche K, Chojkier M. Пилотное исследование эффектов d-альфа-токоферола на активацию звездчатых клеток печени при хроническом гепатите C. Гастроэнтерология. 1997;113:1069–73. doi: 10.1053/gast.1997.v113.pm9322499. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 89.Parola M, Leonarduzzi G, Biasi F, Albano E, Biocca ME, Poli G и др. Пищевая добавка витамина E защищает от хронического повреждения печени и цирроза, вызванных четыреххлористым углеродом. Гепатология. 1992;16:1014–21. doi: 10.1002/hep.1840160426. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 90.Rockey DC, Chung JJ. Интерферон гамма ингибирует активацию липоцитов и экспрессию мРНК внеклеточного матрикса во время экспериментального повреждения печени: значение для лечения фиброза печени. J Investig Med. 1994;42:660–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 91.Pavanato A, Tunon MJ, Sanchez-Campos S, Marroni CA, Llesuy S, Gonzalez-Gallego J и др. Влияние кверцетина на повреждение печени у крыс с циррозом, вызванным тетрахлорметаном. Dig Dis Sci. 2003;48:824–9. doi: 10.1023/a:1022869716643. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 92.Croquet V, Moal F, Veal N, Wang J, Oberti F, Roux J, et al. Гемодинамические и антифибротические эффекты лозартана у крыс с фиброзом печени и/или портальной гипертензией. J Hepatol. 2002;37:773–80. doi: 10.1016/s0168-8278(02)00307-0. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 93.Warner FJ, Lubel JS, McCaughan GW, Angus PW. Фиброз печени: баланс ACEs? Clin Sci (Lond) 2007;113:109–18. doi: 10.1042/CS20070026. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 94.Paizis G, Gilbert RE, Cooper ME, Murthi P, Schembri JM, Wu LL и др. Влияние блокады рецепторов ангиотензина II типа 1 на экспериментальный фиброгенез печени. J Hepatol. 2001;35:376–85. doi: 10.1016/s0168-8278(01)00146-5. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 95.Cho JJ, Hocher B, Herbst H, Jia JD, Ruehl M, Hahn EG и др. Пероральный эндотелин: антагонист рецептора блокирует синтез коллагена и отложение при прогрессирующем фиброзе печени у крыс. Гастроэнтерология. 2000;118:1169–78. doi: 10.1016/s0016-5085(00)70370-2. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • 96.Галли А., Крэбб Д.В., Сени Э., Салзано Р., Мелло Т., Свеглиати-Барони Г. и др. Противодиабетические тиазолидиндионы ингибируют синтез коллагена и активацию звездчатых клеток печени in vivo и in vitro. Гастроэнтерология. 2002;122:1924–40. дои: 10.1053/gast.2002.33666. [ DOI ] [ PubMed ] [ Академия Google ]
  • 97.Марра Ф., Эфсен Э., Романелли Р.Г., Калиджиури А., Пастакалди С., Батигьяни Г. и др. Лиганды гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, модулируют профиброгенные и провоспалительные действия в звездчатых клетках печени. Гастроэнтерология. 2000;119:466–78. doi: 10.1053/gast.2000.9365. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]